Корзина
Назад

Комбинированная терапия против гепатита D

Комбинированная терапия против гепатита D

Комбинированные схемы с использованием лонафарниба или булевиртида снижали уровни дельта-вируса гепатита (HDV) у большинства людей с коинфекцией HDV и вирусом гепатита B (HBV), сообщили исследователи на встрече AASLD Liver Meeting в прошлом месяце в Бостоне.

HDV - это небольшой дефектный вирус, который может размножаться только в присутствии HBV. По словам доктора Кристофера Коха из Национального института диабета и болезней органов пищеварения и почек, во всем мире около 20 миллионов человек страдают от ВПЧ.

В течение многих лет или десятилетий хронический гепатит В может привести к прогрессирующему заболеванию печени, включая цирроз и рак печени. Ко-инфекция HBV / HDV связана с более быстрым и тяжелым прогрессированием заболевания, чем один гепатит B, и до 80% коинфицированных людей могут заболеть циррозом в течение 5-10 лет, сказал Кох.
Противовирусные препараты , такие как тенофовир дисопроксилфумарат (TDF или Viread ), тенофовир алафенамид (TAF или Vemlidy ) и энтекавир ( Baraclude ), могут подавлять репликацию HBV в течение неопределенного периода времени, но они редко приводят к излечению. В настоящее время нет утвержденного лечения HDV, хотя исследования показали, что пегилированный интерферон может подавлять репликацию HDV по крайней мере временно.

Lonafarnib
Ко представил результаты исследования фазы II ингибитора прениляции лонафарниб (торговая марка Сарасар ) в сочетании с пегилированным интерфероном лямбда. Лонафарниб блокирует действие фарнезилтрансферазы, фермента, который модифицирует белки посредством процесса, известного как пренилирование. Это мешает сборке и упаковке новых частиц вируса HDV. Пегилированный интерферон лямбда (ранее изученный, но никогда не одобренный для гепатита С) стимулирует иммунную активность против вирусного гепатита с меньшими побочными эффектами, чем пегилированный интерферон альфа.

Предыдущие исследования показали, что лонафарниб снижал уровни РНК HDV в зависимости от дозы в краткосрочных исследованиях, но более высокие дозы приводили к желудочно-кишечным побочным эффектам. Как сообщалось на Встрече печени 2017 года , введение лонафарниба с ритонавиром позволило большему количеству людей принимать эффективные дозы с приемлемыми побочными эффектами.

В исследовании LIFT-HDV участвовало 26 участников. Большинство (60%) составляли мужчины, а средний возраст составлял 40 лет. В начале исследования средний уровень РНК HDV составлял 4,74 log 10 МЕ / мл, а средний уровень АЛТ - 64 МЕ / мл. У них средний балл фиброза Ишака составил 3, что указывает на умеренное повреждение печени, а средний балл жесткости печени FibroScan составлял 11,8 кПа (18 кПа - обычное ограничение цирроза у людей с гепатитом B).

Все участники этого открытого исследования получали 50 мг лонафарниба, усиленного 100 мг ритонавира, вводимого перорально два раза в день, наряду с 180 мг пегилированного интерферона лямбда, вводимого подкожной инъекцией один раз в неделю в течение 24 недель.

Среди участников, получавших лечение в течение 24 недель, вирусная нагрузка HDV снизилась в среднем на 3,18 log 10 МЕ / мл, что значительно ниже исходного уровня. Среди 19 человек, которые завершили лечение, у всех, кроме одного (95%), снижение РНК HDV более чем на 2 log 10 МЕ / мл и 10 (53%) достигли неопределяемого уровня. Кох сказал, что более низкая вирусная нагрузка HDV на исходном уровне является предиктором ответа.

Лечение в целом было безопасным, хотя побочные эффекты были обычным явлением. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея (100%), тошнота (63%), вздутие живота (63%), гастроэзофагеальный рефлюкс (63%), потеря аппетита (47%) и потеря веса (37%). Тем не менее, эти побочные эффекты обычно были слабыми и уменьшались после четырех недель лечения. Около 20% имели повышенный билирубин, известный побочный эффект интерферона лямбда. Три человека снизили дозы лекарств, а четверо прекратили лечение.

«Эти промежуточные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения этой терапевтической комбинации при ВПЧ», - заключили исследователи.

В настоящее время проводится фаза III исследования усиленного ритонавиром лонафарниба без или без пегилированного интерферона-альфа 2a ( NCT03719313 ).

Bulevirtide
Профессор Heiner Wedemeyer из Университетской клиники Эссена в Германии представил последние результаты исследования фазы IIb другого комбинированного лечения для людей с коинфекцией HBV / HDV, булевиртидом с пегилированным интерфероном альфа или TDF.

Булевиртид, ранее известный как Myrcludex B, является экспериментальным ингибитором проникновения, который связывается с рецептором HBV, используемым для проникновения в клетки печени, нарушая жизненный цикл HBV и тем самым также предотвращая репликацию HDV.

В основное исследование MYR203 были включены 60 человек, которые были случайным образом назначены для приема 2 мг или 5 мг булевиртида подкожной инъекцией один раз в день плюс 180 мг пегилированного интерферона альфа, вводимого один раз в неделю, 2 мг булевиртида отдельно или пегилированного интерферона в течение 48 недель.

Как сообщил Ведемейер на Международном конгрессе печени EASL в этом году , у 50% участников двух комбинированных групп была обнаружена РНК HDV на 48-й неделе по сравнению с 13% в двух группах монотерапии. На неделе 72 - через шесть месяцев после завершения лечения - у 40% все еще был обнаруживаемый уровень, а у 40% наблюдалась нормализация ALT. Кроме того, 27% достигли потери поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и 20% испытали сероконверсию антител HBs, что считается функциональным излечением. Никто в монотерапевтических отделениях не испытывал стойкого ответа.

На совещании AASLD Ведемейер представил промежуточные результаты расширенной фазы исследования, в которой оценивали 10 мг суточного булевиртида плюс еженедельный пегилированный интерферон альфа или 5 мг булевиртида два раза в день плюс ежедневный TDF в течение 48 недель.

Эти две группы включали 15 пациентов в каждой, все в России. Примерно три четверти составляли мужчины, а средний возраст составлял примерно 37 лет. Средний уровень РНК HDV на исходном уровне составил 6,26 log 10 МЕ / мл, а средний показатель FibroScan составил почти 11.

В конце лечения 87% из тех, кто принимал 10 мг булевтида в день плюс пегилированный интерферон, имели неопределяемую вирусную нагрузку HDV. Частота ответов в течение 48 недель в группе, получавшей 5 мг дважды в день булевиртида и TDF, составила 40%. Частота нормализации ALT на 48 неделе составила 27% и 40% соответственно.

Тем не менее, только один человек, принимавший 10 мг суточного режима булевиртида и пегилированного интерферона, и никто, принимавший комбинацию TDF, не достигли потери HBsAg, не сумев воспроизвести многообещающую частоту функционального излечения, наблюдаемую в основном исследовании. Результаты 72-недельного наблюдения ожидаются.

Лечение было в целом безопасным и хорошо переносимым. Большинство неблагоприятных событий были связаны с пегилированным интерфероном. Не сообщалось о серьезных побочных эффектах или прекращении лечения, связанных с булевиртидом. Реакции в месте инъекции были редкостью. Почти все видели бессимптомное увеличение желчных солей, известный побочный эффект булевиртида. В основном исследовании уровни нормализовались вскоре после прекращения терапии.

Ведемейер и его коллеги пришли к выводу, что 10 мг булевиртида в день «является безопасной и многообещающей стратегией для поддерживающей терапии хронического гепатита D», а добавление пегилированного интерферона альфа показывает «сильный синергизм».

В настоящее время проводятся две фазы III испытаний булевиртида, отдельно и в сочетании с пегилированным интерфероном альфа ( NCT03852719 и NCT03852433 ).


Ссылки

Koh C et al. Фаза 2 исследования лонафарниба, ритонавира и пегинтерферона лямбда в течение 24 недель: промежуточные результаты лечения в конце исследования LIFT HDV. AASLD Встреча печени, реферат LO8, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0110896f97a1eb992e5312ed356224e2

Wedemeyer H et al. Безопасность и эффективность 10 мг (высокой дозы) булевиртида (Myrcludex B) в сочетании с peg-интерфероном альфа 2a или тенофовиром у пациентов с хронической коинфекцией HBV / HDV: промежуточные результаты 24-й недели исследования расширения MYR203 AASLD Встреча печени, реферат 85, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0b8716de6c519b8c26b6b46a115f4f55

Источник:http://www.infohep.org/

0 0)